Clin Res Cardiol 96: Suppl 1 (2007)

V1477 - Kv1.5-Blockade durch das neuartige vorhof-selektive Antiarrhythmikum AVE1231
 
H. Ocholla1, S. Hohnloser2, H. Rütten3, H. Gögelein3, J. Ehrlich2
 
1Zentrum Innere Medizin III, Schwerpunkt Elektrophysiologie, Universitätsklinikum Frankfurt am Main, Frankfurt am Main; 2Med. Klinik III/Abt. Kardiologie, Universitätsklinikum Frankfurt am Main, Frankfurt am Main; 3Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt;
 
Hintergrund: Vorhof-selektive Antiarrhythmika stellen einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung des Vorhofflimmerns dar. Ziel einiger dieser Medikamente ist der atrial exprimierte Ionenstrom IKur. AVE1231 ist ein neuartiges Klasse III Antiarrhythmikum mit Kv1.5- und Kv4.3-inhibierenden Eigenschaften. Im Tiermodell zeigte sich eine isolierte Verlängerung von Vorhof-Aktionspotentialen durch AVE1231. Der elektro-pharmakologische Mechanismus der Kv1.5 Inhibition ist unbekannt.
Methode: Stabile Transfektion des humanen KCNA5 Genes in HEK Zellen. Analyse der Ionenströme mittels “Whole-cell” Patch-clamp bei 37°C.
Resultate: Die Expression von hKv1.5 führte zu typischen spannungsabhängig aktivierenden, auswärtsgerichteten Kaliumströmen („steady-state“ Strom bei +20 mV: 165±13 pA/pF). Die Aktivierung war spannungsabhängig und halbmaximal bei -4,4±1,2 mV. Kv1.5 Inaktivierung war ebenfalls spannungsabhängig (schnellere Kinetik bei mehr depolarisierten Potentialen (z.B. tf bei +20 mV: 51±14 ms vs. 26±7 ms bei +60 mV, P<0.05). Aszendierende Konzentrationen von AVE1231 (0.1 bis 100 µmol/l) führten zu konzentrations- und spannungsabhängiger Blockade des Stromes (IC50 bei +40 mV: 4,0±2,0 µmol/l, Abb.1A). Die Inaktivierung der hKv1.5 Ströme war spannungsabhängig und mit steigenden AVE1231-Konzentrationen wurde die Inaktivierung schneller als Zeichen einer Inhibierung des Kv1.5-Kanals im offenen Zustand (z.B. tf bei +40 mV: 36±18 ms unter Kontrollbedingungen; 14±1 ms bei 3 µmol/l, P<0,05). Aus tf als Surrogat des Zeitverlaufs der Interaktion zwischen Antiarrhythmikum und hKv1.5-Kanal, ergaben sich Assoziations- und Dissoziationskonstanten von 10,9x10-6 M-1sec-1 und 57,4 sec-1 (Kd 5,2 µM). Als weiterer Hinweis auf Blockade im offenen Kanalzustand setzte die Inhibition rascher bei höheren Konzentrationen ein. Block der offenen Kanäle bestätigte sich durch den Nachweis eines deutlichen „tail-current crossover“ (Abb.1C) nach Applikation von AVE1231.
Schlussfolgerungen: AVE1231 inhibiert hKv1.5-Ionenströme mit hoher Affinität im Zustand der Kanalöffnung. Daher erscheint diese Substanz elektrophysiologisch geeignet zu sein, Tachyarrhythmien - insbesondere Vorhofflimmern - zu behandeln.



 

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