Clin Res Cardiol 96: Suppl 1 (2007)

V1480 - Eine Cathepsin D vermittelte Spaltung von Prolaktin verstärkt die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicine
 
N. H. Zschemisch1, K. Kaminski1, H. Drexler1, D. Hilfiker-Kleiner1
 
1Abteilung Kardiologie und Angiologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover;
 
Mausweibchen wurde über osmotische Minipumpen entweder rekombinantes 23kDa Prolaktin (PRL: 400 iU/kg/Tag) oder NaCl für 14 Tage infundiert. Zwei Tage nach Pumpenimplantation wurde entweder eine einmalige Dosis Dox (15mg/kg) oder Vehikel injeziert und die Mäuse 14 Tage später bezüglich Überleben und kardialer Funktion analysiert. Von den Mäusen mit Prolaktinpumpen und einer Dox Injektion (Dox-PRL, n=8) verstarben 5 (63%) innerhalb von 14 Tagen an Multiorganversagen. Hingegen überlebten alle Mäuse, die entweder NaCl Minipumpen und Dox (Dox-NaCl, n=8), Vehikel und Prolaktinpumpen (Ve-PRL: n=8) oder Vehikel und NaCl Pumpen (n=7) erhalten hatten. Western blot Analysen von Myokard- und Lungengewebe zeigten 3 bis 4 fach erhöhte Proteinmengen der aktiven Form des Prolaktin spaltenden Enzyms Cathepsin D (CD) in den Dox-NaCl und den überlebenden Dox-PRL Mäusen, verglichen mit den NaCl-PRL und den Ve-NaCl Mäusen. In den Dox-PRL und den NaCl-PRL Mäusen konnten zudem erhöhte Mengen des rekombinanten 23kDa PRL detektiert werden. Nur die Dox-PRL Mäuse wiesen aber zusätzlich stark erhöhte Proteinmengen der anti-angiogenetischen und pro-apoptotischen 16kDa Spaltform von PRL auf. Um einen Zusammenhang der Dox induzierten erhöhten CD Aktivität und der Prolaktinspaltung zu untersuchen, wurde einer weiter Gruppe von Mäusen PRL Pumpen implantiert und zusätzlich entweder ein CD exprimierender Adenovirus (CD-Ad-PRL, n=8) oder ein LacZ Kontrollvirus (LacZ-Ad-PRL, n=8) ins Myokard injeziert. Nach 7 Tagen zeigten Western blot Analysen der CD-Ad-PRL Herzen die 16kDa PRL Spaltform, während in den LacZ-Ad-PRL Herzen nur das 23kDa PRL nachweisbar war. Zusätzlich wiesen nur die CD-Ad-PRL Herzen eine um das 3 fach erhöhte Apoptoserate (TUNEL Assay und Western blot für aktivierte Caspase-3) sowie große myokardialen Läsionen auf.Diese Daten zeigen, Dox das PRL spaltende Enzym CD aktiviert und damit die Entstehung der toxischen 16kDa PRL Spaltform fördert. Somit können erhöhte PRL Spiegel die kardiotoxische Wirkung von Dox verstärken.
 

http://www.abstractserver.de/dgk2007/ft/abstracts/V1480.htm